| 目前,关于代谢综合征尽管存在着不同的定义,尽管美国糖尿病学会和欧洲糖尿病学会发表联合声明,对是否确实存在这样一个“综合征”提出质疑,但超重或肥胖、胰岛素抵抗或高胰岛素血症、糖调节受损或2型糖尿病、高血压、脂代谢紊乱、动脉粥样硬化之间确实有密切的关联。国际糖尿病联盟(IDF)的专家们仍然认为该“综合征”是一个非常有用的“概念”,特别在防治2型糖尿病和心血管事件的发生发展中,并于2005年4月提出了首个“全球共识定义”。
从1988年Reaven提出代谢综合征基本观点以来,一直把病理机制的焦点聚在“胰岛素抵抗”上,所以最流行的名称曾是“胰岛素抵抗综合征”,直到1997年IDF大会上接受了Zimmet等人的建议,才使得“代谢综合征”一词广泛使用起来。近几年,随着该领域研究的不断深入,人们发现低度系统性慢性炎症反应才是该综合征的核心点和几项组成成分的连接点,有人直接将此称为“炎性综合征”(inflammatory syndrome)。目前学者普遍认为,正是以内脏脂肪为主的组织细胞所释放的前炎症细胞因子,以及其他相关生物活性分子的旁分泌、自分泌与内分泌的作用,启动、泛化并维持了胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱、高血压、动脉粥样硬化等临床异常,所以将此称为“炎症综合征”或“慢性炎症综合征”似乎更确切。
代谢综合征与慢性炎症
代谢综合征作为一个整体与慢性亚临床炎症的关系,已有多篇研究报道。目前研究最多的是C反应蛋白(CRP)。IRAS研究发现,CRP水平与所包含代谢综合征不同组分数目的多少呈线性相关。一项群体调查显示,CRP水平与体质指数(BMI)和血总胆固醇、甘油三酯、尿酸、葡萄糖水平呈显著正相关,而与高密度脂蛋白(HDL)水平呈明显负相关。还有研究证明,CRP与IL-6密切相关并受其调控。其他调查也都证明CRP水平在较严重的代谢综合征,特别是在几种异常组分同时存在的个体中可以成倍升高。显然,代谢综合征各组分间可以互相影响,每种组分既是致炎因素,也是炎性反应的促成结果。实际上CRP不仅是一种炎性标志物,它还是肝脏合成分泌的一种重要的防御分子,对调控机体抵抗炎性损伤有着重要作用。健康个体中致炎与抗炎两种作用是平衡的,代谢综合征出现时这种平衡已经打乱。有人还证明血液中的白细胞计数增加与代谢综合征也有密切关联。最近一个日本小组发现血清丙氨酸转氨酶(ALT)和γ谷氨酰氨基转移酶(GGT)也是慢性系统性炎症的良好标志物,代谢综合征患者这两项肝酶显著升高,并与CRP水平密切相关。
超重、肥胖与慢性炎症
几乎在有关代谢综合征与炎症的所有研究中,都发现与CRP水平相关性最强的是BMI。学者们认为,代谢综合征的主要病因就是超重或肥胖,特别是中心性肥胖。肥胖本身就是一种炎症状态——即“肥胖炎”(obesitis)。从病理形态来看,超重、肥胖的主要改变是脂肪细胞数目增多和体积变大,但同时还伴随着脂肪组织中大量巨噬细胞浸润,且该类细胞所占比例也随着肥胖程度的增加而增大。肥胖者脂肪组织中干扰素(TNF)α无论其蛋白成分还是mRNA表达都显著高于对照组,并与BMI相关。超重、肥胖个体血清中IL-6、TNF-α、可溶性TNF受体Ⅰ、Ⅱ都显著高于体重正常的对照组。1994年,瘦素被发现后,人类对脂肪组织的认识发生了巨大变化。脂肪组织不再是被动的能量储存器官,而是主动参与代谢和防御调控的内分泌与免疫器官。瘦素可以直接影响脂肪组织合成和释放前炎症细胞因子IL-6和TNF-α等。
胰岛素抵抗与慢性炎症
IRAS研究还发现,即使在非糖尿病患者中,胰岛素抵抗与CRP水平也有显著相关性。在机体各种组织中胰岛素抵抗的程度不同,并且也不是同时发生的。比如,在全身出现广泛胰岛素抵抗的早期阶段,脂肪组织并不存在胰岛素抵抗,而肌肉组织却出现较早。几乎在Reaven提出“代谢综合征”概念的同时,Svenson等就报道了慢性活动性炎症如类风湿性关节炎患者存在胰岛素抵抗。以后人们发现感染、炎症确实可诱发胰岛素抵抗和血糖升高,并认为这对保障机体的免疫防御是必要的。有研究发现,血液中升高的炎症因子TNF-α和IL-6等,可以通过与其受体结合后的信号转导级联反应,激活胰岛素靶细胞胞浆中的一些特殊激酶,如C-Jun氨基末端激酶(JNK)、核因子κB(NFκB)抑制物激酶(IKK)、蛋白激酶C等。这些被激活的激酶可以使胰岛素受体底物(IRS)磷酸化,从而干扰胰岛素信号正常转导,出现胰岛素抵抗。
糖调节受损/糖尿病与慢性炎症
2型糖尿病患者血液中CRP、IL-6、TNF-α等炎症标志物和炎症因子水平较健康人显著升高。而高血糖导致的氧化应激又可加剧炎症反应。所以说这种低度系统性慢性炎症直接参与了糖尿病的发生与发展。支持2型糖尿病是一种慢性炎症性疾病的最好证据莫过于其“姊妹病”1型糖尿病。无论是自身免疫还是化学毒素等诱发,1型糖尿病发病都会首先出现“胰岛炎”的反应,但在确诊还没有并发症的1型糖尿病患者体内,却没有检测到升高的CRP和前炎症细胞因子。显然1型糖尿病的发病可看作是一种急性炎症反应,一旦发病后炎症反应就消失了。一项前瞻性大型研究证明,CRP是2型糖尿病的预测因素。还有研究证实IL-6水平高者易发展为2型糖尿病。美国一项调查发现,Pima印第安人中白细胞计数升高也是糖尿病发病的预测因素。上述炎症因子所导致的胰岛素抵抗本身就可以影响糖代谢的调节,出现空腹血糖受损和糖耐量减低。有实验研究证明,前臂注入胰岛素可使骨骼肌组织对葡萄糖的摄取增加,但如果同时注入TNF-α则可以完全抑制胰岛素的这一作用。炎症因子不仅可以通过调节炎症过程的关键激酶IKK等,导致外周组织胰岛素抵抗,而且也会诱发胰岛β细胞本身的胰岛素抵抗,影响葡萄糖对胰岛素合成和分泌的调节。更重要的是IKK可以激活NFκB,这个枢纽性的转录调控因子可以特异性地结合在200多种基因的启动子区域,促进基因转录。这些基因表达产物不但可以干扰β细胞胰岛素的合成和分泌,而且可能还会促进胰岛β细胞的凋亡。所以炎症反应本身也是β细胞功能减退的原因之一。所谓2型糖尿病,实际上是这种慢性炎性反应等因素所诱发的胰岛素抵抗和β细胞功能障碍,导致葡萄糖代谢调节受损达到糖尿病诊断指标时的一种代谢综合征的特别病理状态。这给我们的临床启示是,对2型糖尿病的治疗决不能仅仅是着眼在单纯降糖上,而首先要以整体纠正代谢综合征为出发点,全面调控。从代谢综合征的炎症理论来看,减轻体重、改善胰岛素抵抗、胰岛素补充、降血压、调脂等治疗都可以减弱炎性反应。一项纠正,获益其他,全面调控,利在健康。这也是笔者若干年前提出2型糖尿病需要“超强化治疗”观点的依据。
脂代谢紊乱与慢性炎症
代谢综合征的脂代谢紊乱和炎症反应互为因果,如不纠正可造成恶性循环。脂代谢紊乱早期主要表现在游离脂肪酸(FFA)水平升高,这也可以看作是“脂肪炎”特别是腹内脂肪炎性反应导致脂肪分解增强的结果。不仅是FFA水平,FFA的构成,甚至结合脂肪酸如磷脂和胆固醇酯中多不饱和脂肪酸(PUFA)与饱和脂肪酸(SFA)的比例也都是相当重要的致炎因素。血浆磷脂和胆固醇酯中PUFA与SFA的比值与IL-6水平呈反比,其中二十碳五烯酸(EPA)和亚油酸的含量与CRP也呈反比。而这两种情况却与HDL-C水平呈正比。炎性反应的进一步发展不但甘油三酯水平升高,HDL-C水平下降,而且总胆固醇和小而密LDL-C也可以升高。特别是后者,在局部的活性氧物质(ROS)的作用下发生氧化作用,所形成的氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)是关键的致动脉粥样硬化物质,它将诱导内皮损伤和一系列炎性反应。有些研究还发现,致炎因子TNF-α、IL-1β能抑制脂蛋白脂酶的作用,导致小而密LDL-C升高和高甘油三酯血症。CRP可以与LDL-C结合,这样就会增加巨噬细胞对LDL的吞噬摄取。总之,脂代谢紊乱和炎性反应有着密切关系。
高血压与慢性炎症
高血压时血管内皮NO生成减少,而管壁活性氧物质产生增多,单核细胞附着浸润增加,所以动脉树本身的炎性反应又会释放出大量炎性细胞因子,包括CRP。而升高的CRP很可能直接导致血压上升。所以说高血压和慢性炎症也是互为因果,相互促动的。一项在健康成人中的调查发现,血压与IL-6、CRP和可溶性细胞间黏附分子-1的水平显著相关,收缩压、舒张压、脉压差和平均动脉压都与IL-6呈密切相关。美国“女性健康研究”中2万多名受试者被随访了平均7.8年,期间约四分之一的人发展为高血压,那些初始时具有较高CRP水平者更易于血压升高。有研究者认为“高血压可能是一种炎性疾病”。高水平的CRP可以上调血管紧张素受体的表达,增强血浆纤溶酶原激活抑制剂-1的生成,激活血管平滑肌细胞释放IL-1、单核细胞趋化因子-1等,从而升高血压和促进动脉粥样硬化。
动脉粥样硬化与慢性炎症
代谢综合征本身就是由一组致动脉粥样硬化的危险因素组成的。目前人们比较清楚,动脉粥样硬化本身就是动脉血管壁的慢性炎症反应的过程和结果。多项研究都显示动脉粥样硬化者CRP水平显著升高,并且基础CRP的水平对今后心血管事件的发生具有预测作用。即使传统的冠心病危险因素如吸烟等也是通过炎症反应而导致促粥样硬化作用的。有研究证明,如果机体患有慢性感染或自身免疫性疾病,就会加快、加强这种动脉粥样硬化的发生发展。多年前就有学者发现,粥样硬化斑块中经常存在病原体如肺炎衣原体、幽门螺杆菌、溶血链球菌、单纯疱疹病毒、流感病毒、肝炎病毒等。可见除了机体代谢障碍和慢性炎症的致动脉粥样硬化因素外,病原体的慢性感染可能也是一重要因素。流行病学调查表明,自身免疫也与动脉粥样硬化密切相关。Jonsson等发现,患有类风湿性关节炎的患者,其颈动脉内膜中层厚度和斑块出现率明显高于对照组。显然,这种感染和自身免疫所导致的炎性细胞因子的释放和自身抗体的存在,也参与了动脉粥样硬化的发生发展过程。
综上所述,正是这种很可能由内脏脂肪组织所启动的低度系统性慢性炎症反应,将代谢综合征各组分之间的相互关系联结了起来。这种炎症理论不但初步阐明了超重或肥胖、胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱、高血压等临床异常的部分分子病理机制,而且解释了它们作为心血管疾病的危险因素,在致动脉粥样硬化过程中的作用机制。这就为进一步深入研究和疾病防治提供了新思路、新线索。相信不久的将来就会有更多针对上述炎性反应不同靶点的新药出现,从而为我们的临床医疗服务提供有效的疾病防治手段。但值得说明的是,以上所述的都是慢性系统性低度炎症对机体的潜在危害性。炎症是机体损伤与抗损伤的统一过程,是一种防御性反应,通常对机体的整体利益是有利的,如果没有炎症反应,人们将不能生存在这个充满致炎因子的自然环境之中。只有当炎症反应持续存在并超出机体平衡和修复能力时才会损害健康。
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