【关键词】肝炎，乙型，慢性； 治疗； 指南； 问题 Some clinical problems of chronic hepatitis B antiviral treatment GAO Zhi-liang, HUANG Zhan-lian, CHONG Yu-tian, CHEN You-ming. 【Key words】Hepatitis B, chronic; Treatment; Guidelines; Problem 【First author’s address】Department of Infectious Diseases, the Third Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510630, China Corresponding author: HUANG Zhan-lian, Email: zhanlianh@ 21cn.com 慢性乙型肝炎的反复活动会导致肝脏纤维组织增生，最终发展为肝硬化，部分患者会发展为肝细胞癌、重型肝炎，严重影响生活质量，甚至危及生命。HBV复制是慢性乙型肝炎活动的根本原因，有效的抗病毒治疗可延缓疾病的进展，改善肝脏的生物化学及组织学损害，降低病死率。目前，通过我国国家食品药品监督管理局批准的治疗乙型肝炎的抗病毒药物有干扰素及口服核苷（酸）类似物两大类。抗病毒治疗是慢性乙型肝炎治疗史上的里程碑，它改变了既往单纯护肝、保肝治疗的现状，从病原学角度控制病情的进展，使慢性乙型肝炎的治疗取得巨大的进步。从2000年亚太肝病研究学会指南开始，陆续出台及更新的美国肝病研究学会、欧洲肝病研究学会，以及中国指南对慢性乙型肝炎抗病毒治疗进行了规范，但基于循证医学证据制定的指南在实际治疗中仍有不少问题无法解答，除了药物本身的局限性外，还存在疗程不确定、停药后复发等问题。 一、达不到理想治疗终点患者停药后复发及疗程问题 1. 停药后复发是困扰达不到理想治疗终点患者的主要问题。慢性乙型肝炎抗病毒治疗理想的治疗终点是表面抗原的消失，满意的治疗终点是持久的HBeAg血清学转换，基本满意的治疗终点是维持HBV DNA在检测不到水平或肝功能持续正常[1-4]。对于未达到理想治疗终点的HBeAg阴性患者及未出现HBeAg血清学转换的HBeAg阳性患者，为减少停药后复发，目前指南建议长期治疗[1-4]。 然而，在实际治疗中，只有少数患者能够达到理想的治疗终点，大部分患者只能达到满意或基本满意的治疗终点，停药后复发是这部分患者要面对的主要问题。拉米夫定停药后3年累计HBeAg血清学逆转率为54%，超过50%患者不能维持病毒学应答[5]；阿德福韦酯治疗HBeAg阴性患者48周后部分患者停药，96周时仅8%患者维持HBV DNA <1000拷贝/ml[6]；对于恩替卡韦，有研究结果提示，HBeAg阳性患者停药24周内超过70%的患者能维持HBeAg血清学转换，但仅37%的患者能维持HBV DNA < 300拷贝/ml[7]，而HBeAg(-)患者恩替卡韦治疗48周后停药24周，超过90%的患者不能维持HBV DNA < 300拷贝/ml[8]。如何减少停药后复发，提高停药后持久应答率，是临床上十分重要的问题。 2. 如何减少停药后复发：对于HBeAg阳性患者，即使出现HBeAg血清学转换再坚持治疗1年后停药，仍有相当部分患者出现停药后反弹[5]。目前多数临床医生选择延长疗程，但延长多少，却心中无底。部分未达停药标准的患者因为各种原因不能坚持长期治疗，对于这些患者怎么办？选择突然停药，还是加药停药？如何减少停药后复发率？对于未达到停药标准的患者，改用干扰素治疗的效果如何？指南未解答以上问题。干扰素具有免疫调节与病毒抑制的双重作用，在一项有关拉米夫定与干扰素序贯治疗的研究中，使用拉米夫定4周后再继续使用聚乙二醇干扰素24周，治疗结束时及停药6个月后的应答率相似，停用干扰素后未出现明显的HBV DNA反弹[9]，提示停用核苷（酸）类似物后，通过短期应用干扰素，调节机体免疫力，可能减少停药后复发。 3. 如何预测停药后复发：有研究结果提示，聚乙二醇干扰素治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者后，HBsAg定量下降是预测停药后复发率低的重要因素[10]。由此联想HBsAg定量水平在核苷（酸）类似物治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者过程中亦可能起着重要的预测作用，经治疗后HBsAg水平下降的患者，可能停药后复发率较低。对HBV DNA抑制能力的强弱及耐药发生率是评价核苷（酸）类似物的两个重要指标，像阿德福韦酯抑制HBV的作用较弱，停药后复发往往较其他药物要快（4~12周）。目前国内检测HBV DNA的方法一般只能检测到500~1000拷贝/ml，不够敏感，对低于检测下限的标本不能进一步区分。服用核苷类似物的患者，应该使用更加敏感的方法进行HBV DNA检测，HBV DNA水平低的患者停药后复发率明显降低，对临床判断停药有指导意义。 4. 如何更好地确定干扰素的“有限疗程”：干扰素是许多患者实现“有限疗程”的有效药物，但指南对干扰素疗程定在24周或48周，实际应用也有问题。如有些患者应用干扰素治疗3个月内就出现HBV DNA阴转和（或）HBeAg血清学转换，根据指南治疗48周停药是合适的，但有的患者要治疗24周后或接近48周时才出现HBV DNA阴转和（或）HBeAg血清学转换，这些患者根据指南停药合适吗？后者是否应该较前者延长一定疗程以巩固疗效呢？目前没有足够资料说明解决办法。 二、治疗中疗效比较“勉强”患者的后续治疗问题 部分使用核苷（酸）类似物治疗的患者未检测到已知变异位点变异，甚至全基因序列测定亦未发现新的变异位点，却不能维持HBV DNA持续阴性，或HBV DNA下降到低水平后很长时间无变化。对于干扰素治疗，相当部分患者在达到推荐治疗疗程时仍未出现HBV DNA阴转及HBeAg血清学转换，虽然对干扰素停药后的随访发现，少部分患者在停药后仍会出现HBeAg血清学转换[11]，但大部分患者未能出现后续病毒学应答，仍需面临后续治疗的问题。 指南对于这种疗效不佳患者的建议是，普通干扰素治疗失败患者，可试用聚乙二醇干扰素或核苷（酸）类似物，对于核苷（酸）类似物患者，建议加用无交叉耐药的另一药物，也可试用干扰素。上述建议是基于较低级别的循证医学证据，而且阐述较为简单，未提供具体的路线图，并未能解决临床实际中疗效欠佳患者的后续治疗问题。 干扰素的不良反应较大，不适宜长期应用，在达到推荐治疗疗程后仍未出现病毒学或血清学应答只能停药或改用核苷（酸）类似物治疗。近期有研究结果显示，16例干扰素治疗失败患者改用替比夫定治疗9个月时，HBV DNA阴转率为85.7%，HBeAg消失率为78%，HBeAg血清学转换率亦达62.5%[12]，提示干扰素治疗失败的患者改用替比夫定治疗，可能有着较高的HBeAg血清学转换率。对于核苷（酸）类似物治疗中长时间HBV DNA降不到检测水平以下者，目前还没有很好的解决方案，只能长时间继续治疗或尝试加用不同通道药物联合治疗，但其疗效未有数据证实。 三、核苷类似物治疗的多重耐药问题 随着核苷（酸）类似物越来越多的使用，多重耐药的问题正在不断涌现，如何避免多重耐药的出现以及出现耐药后如何治疗是两个最突出的问题。指南对避免多重耐药出现的建议是在初始治疗时应选用对病毒抑制能力强，耐药率低的药物，在出现单药耐药时加用不同耐药通道的另一药物而不是换药。对于多重耐药患者的治疗，尚无指导意见。 在必须使用耐药率高的药物作为初始治疗药物时，应在何时加药，指南并未作出清晰指引。目前临床上有两种做法，一是在出现病毒学反弹，实验室检查明确耐药时才加药，另一种做法是在治疗一定时间后（通常为24周），如HBV DNA未能降至检测不到的水平即加药。目前仍未有足够循证医学证据证明哪种做法更能减少多重耐药的发生，有待进一步积累临床资料。 多重耐药患者的治疗则显得相当棘手，在目前的抗病毒药物范围内，干扰素似乎是惟一的选择。干扰素具有病毒抑制及免疫调节的双重作用，对于这部分多重耐药的患者，改用干扰素治疗，一方面希望通过干扰素治疗，出现HBV DNA阴转和（或）HBeAg血清学转换，另一方面，即使干扰素的后续治疗不能出现病毒学应答，亦希望通过干扰素的免疫调节作用，减少停药后的反弹，特别是生物化学反弹。 四、联合治疗“百家争鸣”的问题 目前还没有任何一种口服抗病毒药物能够完全避免耐药的问题，特别是对于已有过治疗失败经历的患者和疗程不确定、需要长期治疗的HBeAg阴性患者。为提高疗效及减少耐药发生，联合治疗势在必行。联合治疗存在的问题是药物不良反应增加，患者经济负担加重，服用药物增多使患者依从性降低，只有在证明益处大于害处时，联合用药才应该被采用。 在使用耐药率较高的药物作为初始治疗时，指南建议联合另一无交叉耐药的药物，以减少耐药的发生[1-3]，特别在失代偿肝病患者中更是如此，因为失代偿肝病患者的反弹有可能是致命的。对于强效抗病毒和低耐药发生率的药物，目前未有循证医学的证据证明初始联合用药能进一步降低其耐药率的发生。在单一药物出现耐药时，建议联合无交叉耐药的药物，而不是换用药物[1-3, 13]。指南中提及的联合用药主要是针对如何减少耐药的发生及出现耐药后的挽救治疗，对于如何通过联合用药提高HBeAg血清学转换率则无进一步说明。 能否通过联合用药提高HBeAg血清学转换率呢？目前已有对HBV DNA抑制能力强，耐药率低的口服药物，如恩替卡韦及替诺福韦，但其HBeAg血清学转换率仍欠理想。替比夫定是目前HBeAg血清学转换率相对较高的口服药物，但因为耐药率较高，在某些指南中已不作为首选药物，特别是对于高HBV DNA载量的患者[1]。若通过在24周对HBV DNA仍阳性的患者加用无交叉耐药的药物，能否达到既可发挥其高HBeAg血清学转换率的优点，又能降低其耐药率的目的，有待进一步的研究。 干扰素与核苷（酸）类似物联合治疗的目的是提高干扰素的疗效，目前比较多的研究是拉米夫定与干扰素的联合，主要有两种方案，一是干扰素与拉米夫定同时应用，二是在使用干扰素一定时间后加用拉米夫定，或使用拉米夫定一定时间后再加用干扰素。研究结果表明，干扰素与拉米夫定联合应用1年与单用干扰素治疗1年在停药后随访中的疗效差别不大[14]，原因是联合治疗组在停药后HBV DNA的反弹率较高。理想的联合治疗方案应该是，短的疗程，停用核苷（酸）类似物后HBV DNA反弹少，有较高的病毒学及血清学应答率。Sarin等[9]使用拉米夫定4周后再继续使用聚乙二醇干扰素24周，治疗结束时及停药6个月后的应答率相似（分别为44.4%与50.0%），停用干扰素后未出现明显的HBV DNA反弹，提示在停用拉米夫定后继续使用干扰素可减少HBV DNA反弹。Chan等[15]发现，拉米夫定在使用干扰素治疗8周后加用，在治疗结束时的病毒学应答率为60%，比其他干扰素与拉米夫定的联合治疗的应答率高。上述两个研究的结果提示，干扰素与拉米夫定联合应用时，拉米夫定应该在干扰素使用一定时间后再加用，并在停用拉米夫定后再继续使用干扰素一定时间，以减少停药后复发。 五、表面抗原阳性ALT正常或轻度升高患者的治疗选择问题 既往认为ALT正常或轻度升高患者肝脏病变轻，不需要进行治疗。但在临床上，少部分肝功能基本正常的患者可直接进展为肝硬化或肝细胞癌。对肝功能基本正常的“健康携带者”的肝脏活组织检查结果显示，相当一部分“健康携带者”存在一定程度的炎症活动及纤维化[16]。转氨酶基本正常并不完全等同于肝脏的炎症及纤维化病变轻，部分患者的病情进展可能十分隐匿，如何将这部分患者区分出来，及时进行抗病毒治疗，是十分重要的问题。 在没有肝活组织检查结果的情况下，多数抗病毒指南开始抗病毒治疗的指征是转氨酶大于2倍正常值上限，在最新的欧洲肝病研究学会指南中，将开始抗病毒治疗的ALT标准下降至高于1倍正常值上限，而肝活组织检查亦被提到比较重要的地位，只要肝脏炎症程度达到中度或以上，即可开始抗病毒治疗[1]。但指南未就ALT正常患者的肝活组织检查作出详细说明，尤其对有肝硬化或肝癌家族史的患者应当高度重视。 临床上常见肝硬化或肝细胞癌的家族现象，可能与遗传因素有关，有肝硬化或肝癌家族史的患者可能更容易出现病情的进展，对于这部分患者的抗病毒治疗应该更为积极，抗病毒指征亦可能需要适当放宽。临床上应加强对有肝硬化或肝癌家族史患者的长期随访，观察这部分患者病情进展的自然史，为积极抗病毒治疗积累更多的临床证据。肝活组织检查是有创性检查，有一定的风险，难以对所有ALT正常的患者进行，有肝硬化或肝癌家族史的“高危”患者应该是优先考虑为进行肝活组织检查的对象。 参 考 文 献 [1]European Association For The Study Of The Liver. 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