肝移植是目前治疗急慢性终末期肝病最有效的方法。近10年来，肝移植技术和器官保存方法的改进以及手术后免疫抑制治疗的进展，肝移植术后长期生存成为可能。我国是肝炎大国，尤以乙型肝炎居多，与乙型肝炎相关的肝炎后肝硬化以及肝癌患者成为我国肝移植患者的主体。在没有预防措施的情况下，肝移植术后乙型肝炎复发率，国内文献报道为70%～80%［1］，国外的文献报道则高达80%～100%［2］。乙型肝炎复发可导致移植肝功能衰竭或受体死亡。乙型肝炎病毒(HBV)再感染已成为乙型肝炎相关性终末期肝病肝移植术后死亡的首要原因［3］。因此有效预防乙型肝炎患者肝移植手术后复发是目前提高肝移植术后生存率的关键［4］。本研究总结我院2002—2005年间的乙型肝炎相关性终末期肝病患者行肝移植术后预防乙型肝炎复发的经验。 材料与方法 一、病例选择 我院自2002年11月—2005年11月共进行肝移植21例，其中乙型肝炎相关性终末期肝病患者16例，男12例，女4例；年龄34～72岁，平均49.8岁；乙型肝炎后肝硬化8例，乙肝后肝硬化合并肝细胞癌8例。16例患者中合并上消化道出血、肝性脑病、肝肺综合征、脾功能亢进、肾功能衰竭者共有7例；其中1例于肝移植术前曾接受贲门周围血管离断术，1例于术前曾行3次肝切除手术，所有16例患者术前HBsAg均为阳性，根据患者术前HBV DNA是否阳性，将患者分为HBV DNA阳性组和HBV DNA阴性组。HBV DNA阳性组患者9例，其中同时合并HBeAg阳性者3例；HBV DNA阴性组患者7例。所有移植患者均为尸体供肝，供体肝炎指标均阴性。 二、治疗方法 所有患者均行经典非转流原位肝移植手术。免疫抑制治疗包括术前采用赛呢哌诱导免疫抑制，术后采用FK506+骁悉+甲强龙的三联免疫抑制方案，并根据血液药物浓度调整免疫抑制剂用量；术后3个月内停用激素类免疫抑制剂。排斥反应者给予甲强龙冲击治疗。所有患者均给予拉米夫定和乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)联合应用预防乙肝复发。拉米夫定100 mg，每日1次，在移植前两周开始口服；术后早期由胃管注入，胃肠功能恢复后改为口服。HBIG术中无肝期给予10 000 IU静脉点滴，术后第1天、第2天分别给予1 000 IU静脉点滴，以后改为400 IU每日1次肌肉注射，并且根据监测血清中抗-HBs的浓度调整HBIG的使用。血清抗-HBs浓度术后3个月内维持在500 IU/L以上，术后3个月到半年维持在200 IU/L以上，半年后维持在100 IU/L以上［5］。 三、观察指标 包括：(1) 肝功能检测项目包括总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)等。术后第1周每日复查1次，术后第2周根据具体恢复情况可以适当的改为每两天复查1次。之后可以改为每周两次直至每周1次、每月1次复查。(2) 血清HBV标志物：HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗HBc检测分别在术后的第1周、1个月、3个月、6个月、12个月和24个月进行。(3) 血清HBV DNA定性、定量，复查周期同血清HBV标志物。(4) 血清抗-HBs浓度：术后开始每周复查1次，浓度稳定1个月后可改为每月两次或每月1次，并及时根据浓度调整用药。(5) 疑有排斥反应者行肝穿刺活检：光镜下行肝组织病理学检查；同时用免疫组织化学法检测肝组织中HBsAg、HBeAg以诊断肝炎复发和/或排斥反应的发生。(6) 乙型肝炎复发的指标：血清HBeAg和HBV DNA和抗HBc IgM［6］。 结果 所有患者术前2周开始口服拉米夫定(100 mg/d)，其中4例患者术前复查HBVDNA数量明显降低，HBV DNA拷贝数由105～6数量组降至104数量级，但仍为阳性。 16例患者均得到确切随访，随访截止到2005年12月，随访时间为1～37个月，平均为9.4个月。所有患者在术后早期HBeAg和HBV DNA即转阴。其中1例患者于术后第4个月因肝癌转移、复发死亡，复查血清HBeAg、HBV DNA和抗HBc IgM，结果均为阴性。有2例患者出现急性排除反应，给予甲强龙冲击治疗后逆转。截止到最后一次随访所有患者均未发现乙肝复发。 讨论 我国是乙型肝炎大国，乙型肝炎相关性终末期肝病患者是我国肝移植手术的主要群体。在以往没有预防措施的情况下，肝移植术后乙型肝炎的复发率很高。绝大多数患者术后因乙型肝炎复发导致移植肝丧失，甚至受体死亡；部分患者虽经再次移植，但仍有很高的复发率［7］。 肝移植术后乙型肝炎复发的主要病理经过是急慢性肝炎，随后发展为肝硬变、肝功能衰竭［2］。也有部分患者可出现暴发性肝功能衰竭，导致受体很快死亡［7］。 肝脏移植术后乙型肝炎复发的诊断标准为乙肝相关性肝病行肝脏移植术后乙肝病毒标记物(HBsAg)未能转阴，或曾经转阴后又出现下列任何一项阳性，即可诊断为HBV再感染；(1) 血清HBsAg阳性；(2) 血清HBV DNA阳性；(3) 肝组织HBeAg和/或HBsAg阳性；(4) 肝组织HBV DNA阳性。而且必须符合以下标准才可诊断为肝脏移植术后乙型肝炎复发：(1) 有以上HBV再感染的证据；(2) 肝功能化验异常，并可排除其他原因；(3) 肝活检组织病理学符合病毒性肝炎改变［8］。 目前认为肝移植术后乙肝复发和再感染的诱因主要是术后免疫抑制剂的应用，特别是激素类免疫抑制剂的应用。此外，影响肝移植术后乙型肝炎复发的其他因素有移植前HBV的复制状态及复制水平、HBV变异和肝外组织HBV残存情况、是否同时存在丁型肝炎病毒(HDV)感染［9，10］，以及乙型肝炎的临床分型［11］和基因分型［7，12］，其中最主要的因素是移植受体术前的乙肝病毒的复制状态［13］。HBeAg阳性和HBV DNA阳性是乙肝病毒处于高复制状态的标志［12］。通常我们把术前HBsAg阳性同时伴有HBeAg阳性或HBV DNA阳性的患者称之为高复发危险性患者；把术前HBsAg阳性但HBeAg和HBV DNA均为阴性的患者称之为低复发危险性患者［8，14］。据文献报道，即使在有效预防的情况下，高复发危险性的患者术后乙型肝炎复发率仍可高达30%［15］。 对于乙型肝炎患者肝移植术后复发的预防和治疗，目前研究认为拉米夫定是有效的［16］。它是一种逆转录酶抑制剂，具有较强的抑制HBV复制的作用，可使HBV DNA水平下降或阴转、ALT恢复正常、改善肝组织病变［17］。但长期应用拉米夫定易出现YMDD变异而出现耐药性，导致乙型肝炎复发［18］。有学者研究认为，联合应用作用机制相同或不同的抗病毒药物可以降低由于长期服用拉米夫定导致的YMDD变异的发生率［19］。影响发生YMDD变异的主要因素有HBV复制的基础水平［20］、免疫抑制剂的使用尤其是激素类免疫抑制剂的应用［11］、HBV负荷［5］等。 本研究中的16例乙型肝炎患者术前两周即开始服用拉米夫定抑制HBV复制，其中1例患者因YMDD变异加用阿德福韦。术前再次复查各项肝炎指标，发现9例HBV DNA阳性患者中有4例患者的HBV DNA定量明显降低。我们认为患者术前及早应用拉米夫定，可有效地抑制HBV DNA复制水平，对于降低肝移植术后乙型肝炎复发的危险性可能起到非常重要的作用，有利于移植术后乙型肝炎复发的预防。 在所有纳入本研究的肝移植患者中，HBV DNA阳性组有9例患者，属于高复发危险组，其中有3例尚合并有HBeAg阳性，该3例患者的HBV处于高复制状态；HBV DNA阴性组有7例患者，属于低复发危险组。 本研究对于高复发危险组和低复发危险组，虽然采用相同的预防方案，但是截止到最后一次随访，均未发现乙肝复发。据此我们认为拉米夫定和HBIG的联合应用对于预防肝移植术后乙肝复发是十分有效的。 除1例患者由于长期自服拉米夫定术前即有YMDD变异外，在术后随访中所有患者均未发现YMDD变异。可能与术前早期应用拉米夫定抑制乙肝病毒的复制，术中及术后联合应用HBIG中和机体残余的HBV减低病毒负荷有一定的关系。此外，术后早期于3个月内停用激素类免疫抑制剂，对于降低乙肝复发的危险性也有重要作用。 对于高复发危险性组和低复发危险性组的患者，我们使用相同的预防方案，两组的预防效果相同，但是从降低医疗费用等方面考虑，对于低复发危险组的患者是否可以采用低标准、低剂量的个性化预防方案，尚有待进一步研究。 综上所述，本研究结果显示，联合应用拉米夫定和HBIG，对于预防乙型肝炎相关性终末期肝病肝移植术后乙型肝炎复发有良好的疗效。 参考文献 1方清，赵连三，周陶友，等.乙型肝炎病毒感染患者肝移植术后再感染及其机制.中华肝脏病杂志，2005，13∶225-22. 2Samuel D,Feray C,Bismuth H.Hepatitis virus and liver transplantation.J Gastroenterol Hepatiol,1997,12(Suppl)∶335-341. 3Herrero JI,Quiroga J,Sangro B,et al.Effectiveness of Lamivudine in treatment of acute recurrent hepatitis B after liver 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